Příběh thalidomidu není jen příběhem jednoho nebezpečného léku. Je také příběhem toho, jak se během několika desetiletí změnil celý systém vývoje, testování, financování a kontroly léčiv. V 50. letech mohl být lék před uvedením na trh testován podle pravidel, která byla ve srovnání s dnešními standardy podstatně méně komplexní. Po thalidomidové katastrofě začal vznikat systém, v němž bezpečnost není posuzována jedním testem, ale celým řetězcem kontrol – od laboratorního výzkumu až po sledování milionů pacientů po uvedení přípravku na trh.

Thalidomid: lék, který změnil pravidla

Thalidomid byl koncem 50. let uveden jako sedativum a byl používán také proti těhotenským nevolnostem. Jeho závažný problém se ukázal až poté, co byl používán velkým počtem lidí. Užívání v určitém období těhotenství mohlo vést k těžkým vrozeným vadám, zejména končetin, a následně se ukázalo, že byly postiženy tisíce dětí. Významnou roli při odhalení problému sehráli například německý lékař Widukind Lenz a australský lékař William McBride.

Případ thalidomidu přitom ukázal důležitou vlastnost tehdejšího systému: to, že byl lék testován, ještě neznamenalo, že byla odhalena všechna jeho rizika. Tehdejší testovací metody nedokázaly spolehlivě předpovědět jeho teratogenní účinek u člověka. A protože vzácné nebo specifické nežádoucí účinky nemusí být patrné v relativně malém souboru pacientů, mohl se zásadní problém projevit až při masovém používání.

Ve Spojených státech se přitom odehrál pozoruhodný příběh. Farmaceutická společnost Richardson-Merrell požádala FDA o schválení thalidomidu pod názvem Kevadon. Lékařka FDA Frances Kelseyová však odmítla žádost schválit, protože považovala předložené informace o bezpečnosti za nedostatečné. Lék proto nebyl v USA schválen pro běžný prodej, přestože firma distribuovala více než dva miliony tablet k investigativnímu použití.

Rok 1962: bezpečnost už nestačila

Thalidomid se stal jedním z hlavních impulsů k zásadní změně amerického systému. V říjnu 1962 byly přijaty Kefauver-Harrisovy dodatky, které znamenaly zásadní přerod regulace léčiv.

Do té doby musel výrobce před uvedením nového léčiva doložit především jeho bezpečnost. Po roce 1962 však musel prokázat také účinnost, a to prostřednictvím adekvátních a dobře kontrolovaných studií. FDA zároveň získala silnější kontrolu nad klinickými zkouškami, byl zaveden požadavek informovaného souhlasu účastníků a posílena pravidla správné výrobní praxe.

To byla zásadní změna filozofie. Regulátor už neměl pouze kontrolovat, zda výrobce předložil nějaké důkazy o bezpečnosti. Měl hodnotit kvalitu důkazů, na jejichž základě měl být lék uveden na trh.

Současně se začalo ukazovat, že nestačí pouze předregistranční testování. Některé problémy mohou být tak vzácné, že je klinická studie před registrací jednoduše nemůže zachytit. Proto se postupně rozvíjela farmakovigilance – systematické sledování nežádoucích účinků po uvedení léčiva na trh. WHO v roce 1963 vyzvala k systematickému sběru informací o závažných nežádoucích účincích a v roce 1968 vznikl její mezinárodní program monitorování bezpečnosti léčiv.

70. a 80. léta: více pravidel, více kontrol

V následujících desetiletích se postupně vytvářel systém, který dnes považujeme za samozřejmý. Klinické zkoušení se stále více standardizovalo, posiloval se požadavek informovaného souhlasu a rostl význam nezávislého etického dohledu.

Významnou změnou byly také etické komise, v USA známé jako Institutional Review Boards. Jejich úkolem je posuzovat výzkum z hlediska ochrany lidí, kteří se ho účastní. FDA postupně zavedla formálnější pravidla pro ochranu lidských účastníků a pro informovaný souhlas.

Zároveň se rozvíjely standardy pro kvalitu výroby léčiv. Nestačilo tedy pouze zjistit, zda účinná látka funguje. Bylo nutné kontrolovat také to, zda je léčivo vyráběno konzistentně, zda obsahuje deklarované množství účinné látky a zda výrobní proces odpovídá stanoveným standardům.

Tím se začal vytvářet systém několika vrstev kontroly: vědecké testování, klinické studie, etický dohled, regulační úřad a kontrola výroby.

90. léta: výzkum se stává globálním

S rozvojem farmaceutického průmyslu se klinické studie stále více internacionalizovaly. Jedna studie mohla probíhat současně v několika zemích a farmaceutická společnost mohla připravovat jediný lék pro celý světový trh.

To vytvořilo další problém: jak zajistit, aby byly klinické studie prováděny podle srovnatelných pravidel v různých zemích?

Jedním z důsledků byla mezinárodní harmonizace pravidel. Vznikla ICH a postupně se prosazovaly společné standardy například pro Good Clinical Practice (GCP). Vývoj tak směřoval od národních pravidel k mezinárodně srovnatelnému systému.

Současně ale zůstávala zachována jedna důležitá skutečnost: značnou část vývoje nových léčiv stále financoval farmaceutický průmysl. Výrobce měl ekonomický zájem na vývoji a registraci přípravku a zároveň byl často zadavatelem a financovatelem klinických studií. Proto se stále více řešily otázky konfliktů zájmů, transparentnosti a zveřejňování výsledků.

To však neznamená, že studie financovaná výrobcem je automaticky nevěrohodná. Znamená to, že moderní systém se snaží oddělit financování výzkumu od rozhodování o jeho regulační přijatelnosti a současně vytvářet pravidla, která umožňují kvalitu studie kontrolovat.

21. století: bezpečnost nekončí registrací

Dnešní systém už nelze popsat jako jednoduché „firma otestuje lék a úřad jej schválí“.

Před registrací existuje řetězec předklinických a klinických zkoušek. Po registraci však pokračuje další sledování prostřednictvím spontánních hlášení nežádoucích účinků, epidemiologických studií, registrů a dalších zdrojů dat.

To je přímý důsledek zkušenosti s případy, jako byl thalidomid: některé problémy se mohou objevit až při používání léčiva ve velké populaci.

Současný systém proto není založen na tvrzení, že regulační úřad jednou prohlásí lék za „bezpečný“ a tím je otázka uzavřena. Ve skutečnosti se průběžně vyhodnocuje poměr přínosů a rizik. Pokud se objeví nový bezpečnostní signál, mohou být změněny informace pro pacienty a lékaře, omezena indikace nebo v krajním případě léčivo staženo z trhu.

Od národních pravidel k evropskému systému

Podobný vývoj probíhal také v Evropě. Vznikla Evropská agentura pro léčivé přípravky a postupně se harmonizovala pravidla klinického výzkumu.

Dalším významným krokem je dnešní evropský systém Clinical Trials Information System (CTIS). Od 31. ledna 2022 platí evropské nařízení o klinických studiích, které harmonizovalo jejich podávání, hodnocení a dohled v EU. CTIS umožňuje předkládat žádost prostřednictvím jednotného systému a zároveň poskytuje veřejně přístupnou databázi informací o klinických studiích.

To je obrovský rozdíl proti 50. létům. Tehdy byla kontrola založena především na národních pravidlech a důkazech předkládaných výrobcem. Dnes je klinický výzkum součástí mnohem širšího regulačního systému zahrnujícího etické komise, národní regulátory, evropské struktury, standardizované postupy a následné monitorování.

Thalidomid jako začátek, nikoli konec příběhu

Historie thalidomidu proto není příběhem o tom, že „dříve se léky netestovaly a dnes se testují“. To by bylo příliš zjednodušené. Léky se testovaly i v 50. letech. Zásadně se však změnilo jak, v jakém rozsahu, podle jakých pravidel a pod jakým dohledem.

V 50. letech byl systém mnohem více založen na předregistrančních důkazech a na odpovědnosti výrobce. Thalidomid ukázal, že takový systém může přehlédnout katastrofální, ale specifické riziko. Rok 1962 přinesl zásadní posílení regulačních požadavků. Následovaly etické komise, standardizace klinických studií, mezinárodní harmonizace, farmakovigilance a postupně také větší transparentnost klinického výzkumu.

Odkazy: